上个世纪60年代,“裸鼠”的意外出现开启了免疫缺陷小鼠研发https://www.gempharmatech.com/produce/model/98.html的新征程。2014年,集萃药康使用基因编辑技术敲除了NOD/ShiltJGpt小鼠的Prkdc及Il2rg基因而获得了重度免疫缺陷品系NCG (NOD/ShiltJGpt-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/Gpt)。NCG小鼠是目前免疫缺陷程度最高的小鼠品系之一,完全缺乏有功能的T、B和NK细胞,非常适合CDX、PDX、PBMC和CD34+HSC的移植重建。NCG生存周期长(>89周),也利于长期移植及药效评价。

NCG小鼠在人源化免疫重建上已经做出了杰出的贡献,然而,在构建免疫重建模型时,由于物种差异,重度免疫缺陷小鼠的鼠源细胞因子无法有效支持人源NK、髓系等免疫细胞的发育,限制了其免疫重建的效率和成熟度。为了打破这一局限,更好地服务于科学研究,集萃药康对NCG小鼠的一些免疫调节因子基因进行人源化改造,自主研发了众多NCG衍生品系。NCG二代免疫重建模型更接近于人体的免疫系统,能够更好的模拟药物进入人体后免疫系统的响应,对肿瘤免疫领域有重要的推进作用。

集萃药康NCG二代免疫重建模型https://www.gempharmatech.com/produce/model/47.html开发品系

1、NCG-hIL15小鼠模型:肿瘤免疫治疗相关药效评估

IL15(白细胞介素-15)是一种多效性细胞因子,具有激活T、B和NK细胞,并可介导这些细胞增殖和存活的功能[1,2]。集萃药康在NCG小鼠模型上敲入人源IL15细胞因子,获得自主产权品系NCG-hIL15。NCG-hIL15小鼠模型能准确模拟出人的NK免疫细胞水平。移植HSC的NCG-IL15小鼠结合人源的肿瘤构建的动物模型可以用于评价借助T细胞及NK细胞发挥抗肿瘤作用的肿瘤免疫治疗相关药效评估https://www.gempharmatech.com/produce/model/189.html。

2、NCG-M小鼠模型:提高人源免疫细胞的植入效率

为了提高人源免疫细胞的植入效率,集萃药康将人类编码干细胞因子(SCF,又称KITLG)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子2(GM-CSF,又称CSF2)和白细胞介素-3(IL-3)的基因导入到NCG小鼠上,获得的NCG-SGM3人源化小鼠模型。可以更好的促进髓系细胞的扩增[3,4],并提高患者来源急性髓系白血病细胞的植入效率[5,6]。

3、NCG-X小鼠模型:良好人类造血干细胞移植模型

集萃药康以NCG免疫缺陷鼠为背景,利用cas9技术引入了W41点突变制作了NCG-kit-Cas9-TM小鼠。该品系具有T/B/NK细胞免疫缺陷,同时造血干细胞功能抑制。该品系无需接受辐射即可接受人造血干细胞移植,是一种良好的人类造血干细胞移植模型。

4、NCG-MHC-dKO小鼠模型:可用于制备人源化小鼠模型

以 NCG 为背景通过基因编辑技术https://www.gempharmatech.com/technology/customization.html将 H2 相关基因敲除,破坏 MHCI 类和 II 类分子,得到

NCG-MHC-dKO 品系小鼠,该小鼠结合了严重的免疫缺陷突变(scid)、IL2rγnull 和 MHC I/II 分子缺乏的特点,最大限度减缓 GvHD 反应并延长实验的窗口期,并保证免疫细胞比例正常和抗体分子评价的准确性。可用于制备人源化小鼠模型https://www.gempharmatech.com/produce/model/138.html如 PBMC 或 HSC、用于人源细胞组织移植、接种人源肿瘤用于筛选相关药物、用于人类造血系统和免疫系统研究、对移植物抗宿主病(GvHD)相关研究。

参考文献:

1 Ali, A. K., Nandagopal, N. & Lee, S. H. (2015). “IL-15-PI3K-AKT-mTOR: A Critical Pathway in the Life Journey of Natural Killer Cells”. Frontiers in immunology. 6, 355.

2 Fehniger, T. A. et al. (2001). “Fatal leukemia in interleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+ T cells”. The Journal of experimental medicine. 193, 219-231,.

3 Nicolini, F. E., et al. (2004). "NOD/SCID mice engineered to express human IL-3, GM-CSF and Steel factor constitutively mobilize engrafted human progenitors and compromise human stem cell regeneration." Leukemia 18 (2): 341.

4 Curtis, Benson M., et al. (1991). "Enhanced hematopoietic activity of a human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor-interleukin 3 fusion protein." Proceedings of the National Academy of Sciences 88 (13): 5809.

5 Feuring-Buske, M., et al.(2003). "Improved engraftment of human acute myeloid leukemia progenitor cells in beta 2-microglobulin-deficient NOD/SCID mice and in NOD/SCID mice transgenic for human growth factors." Leukemia 17 (4 ) :760.

6 Wunderlich, M., et al. (2010). "AML xenograft efficiency is significantly improved in NOD/SCID-IL2RG mice constitutively expressing human SCF, GM-CSF and IL-3." Leukemia 24 (10): 1785.

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