近日，美国生物化学与分子生物学会会刊JBC同时在线发表了华东师范大学研究员殷东敏课题组关于“钙调蛋白乙酰化的功能和调控机制”的两篇背靠背研究论文。两项研究成果已被JBC主编重点推荐。

作为神经活动的重要指标，钙离子(Ca2+)信号在神经导向生长、突触可塑性和学习记忆等过程中发挥着重要作用。钙调蛋白(CaM)是一种广泛表达于真核细胞的Ca2+传感器，在Ca2+信号转导过程中处于枢纽地位。

通过分析蛋白质乙酰化修饰的公共数据库和蛋白质谱结果，殷东敏团队发现CaM的乙酰化在中枢神经系统非常富集。具体来说，中枢神经系统中，突触后膜上的NMDA受体被激活后，引起突触后致密部的局部Ca2浓度升高，Ca2+和CaM结合并使之活化，CaM结合并激活Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶IIa(Ca2+—CaM—CaMKIIa )。该蛋白激酶的信号通路在突触可塑性和学习记忆中起重要作用。

该课题组首先制备了针对乙酰化CaM的抗体，发现神经活动可以1分钟内快速增加CaM乙酰化的水平，这一过程依赖NMDA受体。接着，利用乙酰化蛋白标准品滴定的方法，计算出海马组织裂解液中乙酰化CaM占总CaM蛋白的比例高达6% ~7%，接近组蛋白乙酰化的水平。

借助遗传密码拓展技术，研究人员合成并纯化了定点乙酰化的CaM蛋白，发现生理性浓度Ca2+存在的条件下，乙酰化CaM比野生型CaM更能激活蛋白激酶CaMKIIa。分子动力学计算发现，乙酰化CaM比野生型CaM更容易结合蛋白激酶CaMKIIa，亲和力更高。最后，研究人员还制备出乙酰化位点突变的Cam1基因敲入小鼠，发现小鼠体内CaMKIIa活性下降，海马脑区的突触可塑性和学习记忆能力损伤。

研究并未因阶段性成果而止步，殷东敏提出一个问题：既然CaM的乙酰化在突触可塑性和学习记忆中扮演着重要角色，那么CaM的乙酰化是如何被神经活动调控的呢?

为了回答这一问题，他首先要找到负责CaM乙酰化的赖氨酸乙酰转移酶(KAT)。

通过在HEK293细胞内过表达各种KAT，课题组发现类固醇受体共激活子3(SRC3)具有最强的乙酰化CaM的能力。研究人员接着通过体外乙酰化实验证明了SRC3可以直接乙酰化CaM蛋白，并发现这一过程存在Ca2+浓度依赖。

在体实验表明，急性抑制或成年期敲除海马脑区的SRC3，可以削弱神经活动引起的Ca2+—CaM—CaMKIIa 信号通路的激活，并导致海马脑区的突触可塑性和学习记忆能力的损伤。进一步实验表明，急性抑制SRC3对突触可塑性和学习记忆能力的损伤可以被模拟乙酰化的CaM蛋白所挽救。这意味着，通过NMDA受体和Ca2+，神经活动引起SRC3对CaM乙酰化，该过程对突触可塑性和学习记忆发挥着重要作用。

课题组表示，两篇论文首次揭示了钙调蛋白乙酰化的功能及调控机制，可能对Ca2+信号转导的研究带来新的视角。(作者：黄辛)

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