近日，兰州大学药学院赵春燕教授团队在国际一流期刊Environmental Pollution杂志上发表了一篇题为“Machine learning models based on residue interaction network for ABCG2 transportable compounds recognition”的论文（影响因子：8.9），揭示了胎盘中一种重要的转运蛋白ABCG2与不同结构化合物的结合与转运机制。该研究首次采用了一种新颖的残基相互作用网络（Residue interaction network, RIN）分析方法，定量和表征了不同化合物与ABCG2蛋白之间的结合模式，并建立了基于RIN网络参数的定量构效关系（QSAR）模型，以识别化合物的胎盘转运能力（图1）。

图1 ABCG2-RIN工作框架图。ABCG2-RIN框架主要用于比较可转运化合物和不可转运化合物与ABCG2结合时的差异，包含5个关键步骤，包括（A）基于距离的RIN基于ABCG2结合腔;（B）ABCG2-MTX、ABCG2-DSF和ABCG2-APO网络参数比较; （C）通过网络参数比较ABCG2-MTX、ABCG2-DSF和ABCG2-APO的不同相互作用类型（包括接触数和氢键）RINs的差异;（D）网络聚类分析;（E）基于距离的残基节点网络参数量化不同ABCG2复合物的结构

ABCG2蛋白作为胎盘中的主要外排蛋白之一，负责将外源性物质从胎盘中排出而减少外源性物质的胎儿暴露，因此具有保护胎儿的功能。研究表明，妊娠期间经胎盘转移的环境化合物可能与胎儿的不良健康影响和出生结局密切相关。因此ABCG2蛋白与外源性环境化合物的相互作用以及对化合物的转运机制研究对于进一步评价环境化合物的胎盘暴露风险具有重要意义。

该研究团队利用分子动力学模拟和RIN（Residue interaction network）分析方法，比较了可转运（如甲氨蝶呤）和不可转运化合物（如二巯基乙酸铁）与ABCG2蛋白之间的结合构象差异，并发现可转运化合物的结合腔更具包容性，可能更倾向于包含具有圆形结构的化合物，这可能是实现蛋白质选择性转运到化合物的关键。此外，通过观察结合腔内变化较大的区域，结合模式的差异主要体现在四条跨膜链（TM2、TM5、TM2 '和TM5 '）上。在可转运化合物体系中，这四条跨膜链有较大的向外扩张和旋转的趋势，导致结合腔体积增大，而在不可转运化合物体系中，这四条跨膜链相对较为紧凑，导致结合腔体积减小。

图2 基于RIN聚类分析和ABCG2结合空腔的核心模块网络交互分析。（A） ABCG2-MTX体系; （B） ABCG2-DSF体系

基于RIN分析的结果，该研究团队进一步建立了基于支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、k-最近邻（KNN）和逻辑回归分类（LR）四种机器学习算法的QSAR模型，以识别1100种化合物的胎盘转运能力。结果表明，基于RIN网络参数的QSAR模型具有最高的预测准确度，其中基于随机森林（RF）的机器学习算法模型得到了最优的结果（图 3A）。在包含 1100 种化合物的数据集中，训练集十折交叉验证的预测准确率为 0.97，测试集为 0.96（图 3B）。该模型可以快速、准确地筛选出具有胎盘转运能力的化合物，为环境污染物经胎盘转移评价系统提供了一个有效的工具。

图3 基于3种不同描述符的4种机器学习模型的预测精度。（A）训练集（十折交叉验证）; （B）测试集。

赵春燕教授团队在该领域取得的突破将有助于更好地理解胎盘中的物质转运机制，为评估环境污染物对胎儿暴露风险提供科学依据。通过高通量筛选，建立快速、准确的转运分类模型，将是未来环境污染物经胎盘转移评价系统的必然趋势。这一前瞻性观点为我们揭示了环境毒理学领域的发展方向。随着科学技术的不断进步，我们有望更好地理解胎盘中物质的转运机制，从而更有效地保护胎儿健康。这项研究不仅对母婴健康具有重要意义，还为药物设计、环境毒理学和计算生物学等领域提供了新的思路和方法。

该研究得到了国家自然科学基金、持久性有毒污染物环境与健康危害湖北省重点实验室资金的资助。

赵春燕教授是兰州大学药学院教授、研究生导师，中国毒理学会计算毒理学专业委员会专业委员，是国内计算毒理学领域的领军人物之一。她主要从事利用计算化学以及分子生物学等手段研究多种小分子化合物与蛋白质的相互作用，涉及环境毒理学和药物毒理学等方面，领域涵盖了化学、药学、毒理学和计算机科学等多学科内容。她在国内外权威专业学术期刊上发表了58篇高水平论文，被引用数超过1300次，申请和承担了17项国家级或省部级的科研项目，担任多个国家级和省级的评审专家和委员，并受邀参与JHM，EST，WR等十余家国际权威学术期刊评审。

文章DOI：https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.122620

（刘文）

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