近日，CBI2026生物医药创新博览会在苏州落幕。在小分子创新药论坛上，真实生物高级副总裁李磐博士围绕阿兹夫定的免疫调节机制及多场景临床应用，分享了该药物在HIV免疫重建不全治疗及抗肿瘤领域的最新研究进展。作为已获国家药监局附条件批准上市的国产1.1类原创新药，阿兹夫定正从抗病毒药物向多适应症平台拓展。

突破HIV免疫重建不全临床难题

目前，高效抗逆转录病毒疗法（ART）是HIV治疗的标准方案，能够将患者体内病毒载量持续抑制到检测限以下，大幅延长生存期。据估计，即便病毒被持续抑制，仍有10%～40%的接受ART治疗HIV患者CD4⁺T细胞免疫恢复不足（CD4+ T细胞计数持续低于正常水平），这类患者被称为“免疫功能重建不全者（INR）”。

根据沙利文统计，2025年全球HIV感染患者中INR的患病人数超过1480万人。与免疫应答者相比，HIV感染患者中INR的患病人群面临较高的机会性感染、恶性肿瘤、非艾滋病定义事件及死亡风险。根据沙利文统计，全球范围尚无获批准用于治疗HIV感染患者中INR的特定适应症疗法。

阿兹夫定的独特优势在于其胸腺归巢特性。药物进入体内后可富集于胸腺，中断HIV复制，促进胸腺部位恢复CD4/CD8免疫平衡，从源头推动HIV感染的INR免疫重建。

一项研究者发起的临床试验显示，HIV感染的INR患者入组后将原先ART治疗中的拉米夫定被替换为阿兹夫定3毫克每日一次，组成以阿兹夫定为基础的三联抗逆转录病毒治疗方案。结果证实，以阿兹夫定为基础的治疗方案具备有效提高CD4⁺ T细胞计数、恢复CD4/CD8免疫平衡及促进HIV感染的INR免疫重建的潜力。

目前，真实生物已与中国医学科学院北京协和医院共同申请，将该适应症的研发列为2025年国家科技重大专项，并已获中国科学技术部批准。

探索抗肿瘤双重机制

在抗肿瘤领域，阿兹夫定展现出抑制肿瘤细胞DNA合成与重塑免疫微环境的双重作用路径。

一方面，阿兹夫定作为优良的脱氧胞苷激酶（dCK）底物，进入细胞后转化为活性代谢物FNC-TP，通过终止DNA延链及干扰参与癌细胞核酸合成的多种酶来抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究显示，阿兹夫定对结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤细胞有较好的抑制活性。

另一方面，阿兹夫定可作为免疫调节剂，显著降低肿瘤微环境中骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）浸润，而这类细胞正是构筑免疫抑制屏障、导致免疫检查点抑制剂疗效不佳的关键因素之一。同时阿兹夫定促进CD8⁺T细胞、CD4⁺ T细胞和NK细胞的浸润与增殖。该免疫调节作用在MDSC浸润较多的实体瘤（如肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等）临床前模型中已观察到，有助于将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

在临床前试验中，10x单细胞测序显示，阿兹夫定治疗后，肿瘤浸润CTL(CD8)、MemoryT、NK细胞增多，这表明抗肿瘤作用增强且免疫记忆增强，与此同时，免疫抑制细胞M2-Like、PMN-MDSC减少，免疫抑制作用被减弱。

人原代细胞体外验证进一步证明，阿兹夫定以剂量依赖性方式抑制MDSC分化，并促进CD4⁺和CD8⁺T细胞的增殖及IFN-γ分泌。

构建“阿兹夫定+”平台生态

阿兹夫定将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的免疫调节机制，为联合治疗提供了重要基础。

在微卫星稳定型（MSS）结直肠癌动物模型中，阿兹夫定单药在0.5mg/kg剂量下肿瘤生长抑制率达57%，高于PD-1单药组；高剂量联合PD-1抑制剂组实现了全部动物的肿瘤完全消退。治愈后的小鼠再次接种同种肿瘤细胞后均未成瘤。

在此基础上，研究者发起的临床试验（IIT）进一步提供了人体探索数据。阿兹夫定联合PD-1抑制剂及VEGFR抑制剂，在MSS型结直肠癌后线治疗中观察到初步疗效信号，联合治疗组展现了良好的安全性和耐受性。

基于前期充分探索，2026年2月，真实生物与信达生物合作的“阿兹夫定+信迪利单抗”联合治疗晚期实体瘤的IND，获国家药品监督管理局批准，正式进入临床验证阶段。

在另一项联合探索中，阿兹夫定与KRAS抑制剂的组合也展现出潜力。KRAS抑制剂在临床中普遍面临获得性耐药问题，涉及靶点突变、旁路激活及微环境适应等多重因素。

在CT26-KRASG12C突变模型中，阿兹夫定联合KRASG12C抑制剂AMG510的联合治疗组，中位生存期超过66天，AMG510单药组和PD-1+AMG510组分别为35天和49天，提示两者联用可以延缓AMG510发生耐药。

通过机制再发现、适应症再拓展、联合疗法再创新，阿兹夫定的临床价值正在被持续挖掘和释放。真实生物表示，未来将从开放合作、产品创新、专利保护及全球化布局等多个维度，系统性构建“阿兹夫定+平台”创新生态体系，为未被满足的临床需求提供更多治疗选择。

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