急性肾损伤(AKI)是指一种由多种侵袭因素(如内毒素等)造成肾功能在短期内急性减退的临床综合征，其发病迅猛，死亡率高。目前针对急性肾损伤的治疗仍以早期液体复苏或肾脏替代治疗等干预疗法为主，缺乏有效的药物治疗手段。

经过近2年的攻关，浙江大学药学院杜永忠教授课题组设计出了一款可精准带货、有效释放、高浓度分布、长期滞留的急性肾损伤靶向治疗药物，为临床转化提供重要基础研究。相关研究成果日前刊发于国际知名期刊《科学进展》。

术后人群易发 多为连锁损伤

“肾缺血和肾小管上皮细胞损伤或坏死、炎症及氧化应激反应以及外源性和内源性肾毒性物质等是急性肾损伤的主要病理学机制。”杜永忠告诉记者。

据介绍，因大型手术，出血或严重烧伤可能导致大量出血、休克、心功能不全、血管过度扩张等，从而使机体肾血流量减少。当肾脏血流突然中断后恢复供血，组织和器官易出现功能障碍及结构破坏，而导致缺血再灌注损伤。

“另外，手术期间可能用到的肾毒性药物包括麻醉药、止疼药、抗生素等，会通过细胞毒性引起肾小管损伤，从而导致急性肾损伤。”论文第一作者、浙大药学院药剂所博士刘迪说，目前，大部分关于急性肾损伤的流行病学研究聚焦在住院患者及重症患者中。我国住院患者急性肾损伤的发生率为 0.99%~11.6%。

研究表明，急性肾损伤发生时，肾小管上皮细胞中活性氧会异常升高，引发线粒体损伤，进而导致细胞凋亡，形成肾功能损伤的连锁反应。

“传统的抗氧化剂总体临床治疗效果不甚理想。比如维生素C、维生素E等，虽然在细胞水平、动物水平的急性肾损伤研究中具有一定的抗氧化治疗作用，但转化到临床的研究中，均未显示较好的急性肾损伤缓解作用。”杜永忠说。

杜永忠解释道，可能由于传统的抗氧化剂均存在不同程度的肾外效应，而不能靶向聚集在肾小管上皮细胞线粒体即ROS的产生部位，因而作用有限。“肾脏作为人体重要的排泄器官，药物很快会被排出，无法形成高浓度覆盖进而保护受损的线粒体，终止连锁破坏。”

设计药物“火箭” 直达损伤部位

一款治疗老年性的线粒体疾病、心肌梗死的临床试验中的新药SS-31，凭其在肾小管上皮细胞中能够高浓度停留、保护线粒体进而遏制细胞凋零的特性，令课题组受到启发。

“但SS-31作为一种多肽类药物，具有血浆酶降解性高、血浆半衰期极短以及难以递送至靶组织等缺点。”杜永忠表示，课题组希望通过制剂的设计克服这些问题，将该药物送达急性肾损伤部位。

“我们设计了有两级推进系统和有效载荷组成的‘运载火箭’，实现对‘卫星’SS-31药品的运输。”杜永忠介绍，其中，第一级火箭为利用正电性的低分子量壳聚糖将药物靶向到肾脏，二级火箭通过丝氨酸与急性肾损伤肾小管过表达的肾损伤分子-1的相互作用靶向到肾小管上皮细胞。

记者了解到，在研究人员最初的设计中，前药的载体还包括聚乙二醇，以期实现长循环，防止药物被快速降解。但小鼠体内分布实验显示，该载体的肾脏靶向效果不理想，大量药物分布在肝脏中。

“因此我们更改了设计方案，除去聚乙二醇，将载体与药物通过硫醇缩酮键连接，保证了药物在损伤的肾小管上皮细胞的高活性氧环境中迅速释放，并在线粒体聚集，从而实现靶向抗氧化治疗。”杜永忠解释道，这相当于将卫星和火箭分离，极大改善了载体的肾脏分布效果。“对比试验显示，这一运输模式，相比SS-31原药，在肾脏中的分布提高了3倍，显著提高了治疗效果。”

“这种精确的分步靶向给药策略(器官-组织-细胞-细胞器)也可用于其他肾脏疾病的药物设计。”杜永忠表示，例如，可利用癌细胞特异性受体和癌症微环境，设计一款前药，能够实现癌细胞靶向，响应性释放抗癌药物，从而缓解抗癌药物的毒副作用。(洪恒飞 柯溢能 记者 江耘)

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