人脑衰老退化，免疫系统竟是“加速器”

衰老是生命过程的必经阶段，而中枢神经系统是人体受衰老影响最大的系统之一。目前，与脑衰老相关的认知功能减退已成为老年人健康的巨大威胁。研究发现，衰老这一过程还伴随着机体系统性炎症的增加，但免疫系统是否在大脑自然衰老过程中发挥了哪些作用，目前尚不清楚。

天津医科大学总医院刘强课题组利用正常人脑组织结合新型高通量手段，揭示了免疫与脑衰老的关系：自然衰老的大脑内聚集的免疫细胞损伤神经前体细胞，通过免疫干预清除衰老大脑内的免疫细胞，能够促进神经前体细胞的存活并改善认知功能。该研究成果于11月底在线发表于《自然·神经科学》杂志。

衰老大脑中沉积大量免疫细胞

研究表明，自然脑部衰老伴随着神经发生关键区域——齿状回神经前体细胞数量的减少。在衰老大脑中，70%以上的新生神经前体细胞无法存活和成长为成熟神经元，并且大脑认知功能出现进行性减退。

课题组通过比较年轻和年老人脑组织的免疫印记，发现以自然杀伤(NK)细胞为代表的免疫细胞随着年龄增长在人脑内逐渐增加。“这些细胞大多位于脑内齿状回区域，并与神经前体细胞邻近。”刘强介绍，课题组还结合动物模型深入探索，观察到在整个生命的过程中，免疫细胞在大脑中逐渐沉积的过程。

在衰老的过程中，系统性炎症会增强，比如血液里和炎症有关的免疫因子会增多，免疫细胞比例会发生改变，但这些研究都只是针对大脑以外人体其他器官的研究。

过去十年间，国际上对于神经系统疾病中神经炎症的研究虽然已经取得一些进展，发现免疫细胞在脑损伤后可以进入到大脑中。但是在自然衰老这一特殊环境下，神经炎症是作为“旁观者”还是“主动参与者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解决的问题：在衰老过程中，脑内为何会有大量免疫细胞侵袭?衰老的大脑作为一个特殊的微环境对免疫细胞有何种影响?免疫细胞在脑衰老过程中具体发挥了哪些作用?

衰老大脑让免疫细胞“敌我不分”

为了回答上述问题，课题组全面分析了衰老大脑内免疫细胞的表型和功能。

结合单细胞测序和蛋白质组技术，课题组进一步发现，衰老的神经前体细胞高表达包括白介素27(IL-27)在内的多种衰老相关表型。通过基因编码和谱系示踪方法证实，这些免疫因子可以激活并扩增脑内聚集的免疫细胞。

“处于衰老状态的细胞，会产生特定的细胞因子，IL-27就是一种属于衰老相关表型的细胞因子。”刘强解释，“我们通过发现衰老大脑修饰免疫细胞的器官特异性因子，也就是衰老细胞能够产生哪些成分激活免疫系统，了解免疫系统如何被活化，从而研究如何干预免疫系统。”

通过这一系列的研究，课题组揭示了大脑衰老触发免疫监视的机制，以及免疫细胞对衰老相关的神经发生和认知功能减退的具体影响。

此外，课题组通过RNA测序和免疫筛选等发现的证据表明，衰老导致神经前体细胞表面的主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)下调，造成免疫耐受缺失，从而在正常脑衰老过程中激活免疫监视，导致神经前体细胞被以NK细胞为代表的免疫细胞清除。

刘强解释说：“免疫细胞就像保卫人体健康的士兵，它们通过细胞表面的‘自我识别分子’来识别敌友。MHC-I就是神经前体细胞的‘自我识别分子’，衰老导致其中一些‘标记’变得模糊或者消失，使免疫细胞自我识别能力下降，就会‘敌我不分’，清除它们认为异常或者发生变化的细胞，从而损伤衰老大脑中的神经前体细胞。”

“这些研究对深入理解炎性衰老，以及改善神经修复和认知功能，提供了新的预防及干预策略。”刘强表示，如果通过药物或者抗体的手段，把脑内的免疫细胞定点清除，有可能改善神经再生和认知功能，延缓脑衰老。

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