近期，由国内三大肿瘤中心（中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队联合复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授团队、浙江大学第二附属医院丁克峰教授团队）与世和基因合作开展的一项大型前瞻性、肠癌ctDNA队列研究结果在Journal of Hematology & Oncology（IF=17.388）杂志发表。该研究共计入组了276例患者，收集了超过2000例动态样本，是全球样本量最大的肠癌微小残留病灶（MRD）研究，也是国内首个发表的大型前瞻性肠癌MRD研究。【肿瘤资讯】特别邀请到此项研究的主要作者中山大学肿瘤防治中心的陈功教授、复旦大学附属肿瘤医院的彭俊杰教授及浙江大学第二附属医院的肖乾教授，探讨目前国内肠癌ctDNA监测MRD的应用前景，讨论临床辅助治疗决策的痛点，以及未来的发展方向。

直面早中期肠癌术后辅助治疗痛点，探索人群精准分层

目前临床上，早中期肠癌的治疗主要以外科手术为主，术后根据临床、病理等复发危险因素分析，确定是否进行辅助治疗。然而，现行标准的临床治疗仍然面临一定的困境。

陈功教授介绍到，在早中期肠癌术后辅助治疗中面临着两大痛点：一是如何准确甄别高复发风险人群以进行个体化精准辅助治疗，二是如何更早发现肿瘤复发以便及时干预。例如，低危Ⅱ期患者不推荐接受术后辅助化疗，但仍有部分患者出现复发转移，提示可能存在治疗不足；普危/高危Ⅱ期及所有Ⅲ期患者，均推荐接受术后辅助化疗，但约50%的患者术后无MRD，提示可能存在过度治疗；部分患者辅助治疗后依然复发转移，提示可能存在治疗强度不足。

鉴于日臻完善的ctDNA检测技术在甄别高复发风险患者和预警肿瘤复发方面具有较大的应用潜力，但仍缺乏高质量循证医学证据的背景，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队携手复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授团队、浙江大学第二附属医院丁克峰教授团队与南京世和基因展开合作，致力于探索ctDNA检测用于肠癌复发风险患者的精准分层并提前预警肿瘤复发。

创新术后采血时间，ctDNA MRD独立预示显著复发风险

此项研究共纳入了276例临床分期Ⅱ/Ⅲ期的肠癌患者，中位随访27.3个月，其中240例患者接受了根治性手术治疗并最终纳入分析。所有患者手术组织样本、术前1周内、术后3~7天和术后6~24个月（每3个月1次）动态血浆样本，使用世和基因425基因套餐进行检测。

对于手术采血点的设计，彭俊杰教授介绍到，在临床上手术后采血点的时间一直存在争议，特别是手术后第一个采血点的时间。以往通常在手术后30天左右进行第一次采血，其主要优势在于手术后炎症产生的坏死组织的吸收会导致体内血液中游离DNA增加，其增加会稀释肿瘤基因，从而导致假阴性率的提高。而手术1个月后，炎症反应导致的坏死吸收已经结束，ctDNA水平较为稳定，此时检测结果较为可靠。但30天后采血也存在一个劣势，那便是患者术后30天已经出院，此时要求患者专门到医院进行采血存在一定的难度，并会导致临床研究的脱落。而术后3~7天采血可有效避免此种情况，可在患者尚未出院之前就能够获取血样本。

而研究结果也不负众望：20例术后3~7天ctDNA阳性患者复发风险显著增加，HR达10.98。分析137例接受辅助化疗的患者发现，辅助化疗后ctDNA阳性复发风险显著增加，HR达12.76。提示术后3~7天及辅助化疗后ctDNA检测均有临床预警作用。而患者术后动态监测任一时间点ctDNA阳性，评估为ctDNA MRD阳性患者。阳性患者复发风险显著高于阴性，HR高达32.02。此外，ctDNA动态监测相比于影像学检查能够更早提示肿瘤复发，中位提前时间为5.01个月。

ctDNA评估价值凸显，助力术后个性化辅助治疗决策

该研究结果证实了ctDNA评估MRD预测肠癌复发风险的重要价值，有望在临床上进一步指导术后辅助治疗决策。对于该研究的临床指导意义，各位教授也发表了各自的观点。

陈功教授表示，NCCN肠癌指南将ctDNA检测写入诊疗讨论部分，实际上已经为ctDNA检测的未来应用设下了铺垫。目前已有越来越多的研究证实ctDNA液体活检技术能够发现ctDNA MRD阳性患者的复发风险显著高于阴性患者，这是铁板钉钉的事实。未来可针对ctDNA检测结果进行个性化辅助治疗决策，即“加减法”策略。例如，原本不打算进行化疗的Ⅰ期年轻肠癌患者，若ctDNA检测结果呈现为阳性，复发风险特别高，则可考虑纳入辅助治疗；而原本Ⅲ期打算进行6个月化疗的患者，如果术后及化疗3个月后ctDNA均为阴性，则不一定要进行6个月的化疗，或是原本采用联合化疗方案的，可改用单药化疗。基于ctDNA检测结果进行个性化精准治疗是未来肠癌研究的重点和必然发展的方向。未来MRD阴性或可重新定义肠癌根治的概念，其最高层级的根治或可定义为ctDNA阴性的根治，而不局限于当下的临床根治、影像学根治或肿瘤标志物水平的根治。

彭俊杰教授表示，随着ctDNA检测在临床上越来越广泛的应用，其在未来肯定能够帮助医生对术后辅助治疗决策的调整。而在目前的现实状态下，如果能够获得ctDNA检测结果也是可能改变术后辅助治疗策略的。例如，对于中度风险的T3N0的Ⅱ期肠癌，如果没有明显的高危因素，化疗可不做，但如果ctDNA检测为阳性，则该人群就需要进行辅助化疗。又如高危的Ⅱ期肠癌，对于单药化疗抑或联合化疗当前仍存在争议，如果该患者ctDNA检测为阳性，则临床会倾向使用疗效更强的联合用药。相信，未来随着循证医学证据愈加充分，基于ctDNA检测决策治疗的内容必将会写入指南。

引领新一代变革，ctDNA机遇与挑战并存

对于MRD检测技术未来的发展，三位专家均表示前景乐观，也期待着MRD检测技术的发展给予肠癌诊疗新的开拓方向。

肖乾教授表示，在上述多中心研究中，ctDNA的动态监测展示了强大的早期预警能力，比影像学手段能更早地提示肿瘤复发，中位提前超过了5个月。目前对于肿瘤复发转移的监测，传统的手段基本依靠影像学手段，比如B超、CT及磁共振等，在部分患者中肿瘤标志物比如CEA也会起到一定的预警作用。肿瘤的早诊早治对于提高肿瘤的整体疗效是极其关键的，早诊早治不仅包含初次诊断时的早诊早治，也包括了复发和转移肿瘤的早诊早治，因此，平均5个月以上的预警时间窗是极其难得的，如何用好ctDNA动态监测这个手段，把这个早期预警的优势转化为早期诊断、早期治疗的优势，进而转化为生存获益的优势，一定会成为最前沿的研究方向之一，所以ctDNA动态监测的应用潜力是巨大的。

虽然ctDNA动态MRD监测具有广泛的应用潜力，但我们同时也不能忽略ctDNA在临床实际应用中仍然存在的一些问题，肖乾教授及陈功教授举例到：比如ctDNA检测的标准化，到底用什么样的Panel来做是最合适的？ctDNA检测周期问题，以及发现ctDNA阳性后，影像学检查的周期，怎么样做最合适？此外患者的心理问题也不得不给予关注，例如在发现ctDNA阳性后，虽然ctDNA预警了早期复发的问题，但如果影像学迟迟不能确诊，也没有干预手段，有些患者可能会很焦虑，心理压力会非常大，严重的时候可能会影响到生活质量。所有这些问题都只能通过真实世界临床数据的验证才能逐步找到答案，这也是本项研究开展的初衷，通过真实临床患者的疗效我们证实世和基因的检测panel、分析方法与疗效具有一定的相关性，期待在后续通过进一步的临床验证解决更多MRD监测临床问题。

对于ctDNA动态MRD监测的未来，三位专家均表示需要用发展的眼光看待问题，相信随着对ctDNA认识的加深，在可预期的将来一定会发挥越来越大的作用。

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