帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的神经退行性疾病，目前全球约有1000万患者。它以运动症状(如震颤、僵硬、行动迟缓)和非运动症状(如嗅觉丧失、睡眠障碍、抑郁等)为特征，严重影响患者生活质量。尽管目前尚无根治方法，但基础研究的突破正为控制这一疾病带来希望。

帕金森病背后的微观战争：从错误折叠的蛋白质到大脑的“沉默罢工”

当我们看到帕金森病患者出现手部颤抖、动作迟缓、肌肉僵直等症状时，我们看到的其实是大脑内部一场旷日持久的“微观战争”的结果。这场战争的核心战场，位于大脑中的中脑黑质区域。这里聚集着负责生产“快乐与动力源泉”——分泌神经递质多巴胺的神经元，即多巴胺能神经元。帕金森病的根本原因，就是这些关键的神经元大量死亡、退化，导致多巴胺释放减少。那么，究竟是什么原因导致了这些神经元的逐渐衰亡?科学家们正在一步步揭开谜底，其中一个重要的原因是错误折叠的蛋白引起的细胞毒性扮演了至关重要的角色。

罪恶的“种子”与脑内扩散——α-突触核蛋白(α-syn)

神经元需要精确的运行机制调控胞内环境，蛋白质折叠成正确的三维结构才能维持神经元正常的存储、传递信息的功能。而错误折叠的蛋白质会积累下来而难以被清除系统清理。在帕金森病患者的大脑中，一种名为α-突触核蛋白(α-syn)的蛋白质发生了错误折叠形成了具有细胞毒性的包涵体。

聚集：从“良民”到“暴徒”

正常的α-syn是可溶的蛋白质，分散在神经元末梢突触。但由于某种原因(如基因突变、环境毒素等)，它会发生错误折叠。这些错误折叠的α-syn会自身互相吸引、抱团，先形成微小的“寡聚体”，最终聚集成不溶性的纤维状路易氏小体“斑块”。α-syn的聚集体会破坏神经元的能量工厂线粒体，阻碍细胞内自噬-溶酶体清理系统，最终导致细胞功能紊乱和死亡。

扩散：大脑中的“连锁反应”

研究发现，错误折叠的α-syn具有类似“朊病毒”的特性。神经元内错误折叠的α-syn可以突破细胞膜，传播至邻近的正常的神经元。因此，这种毒性蛋白会沿着复杂的神经回路，从一个脑区扩散到另一个脑区。这解释了为何帕金森病的症状会随着时间推移而逐渐加重和多样化——因为病变的“火势”正在大脑中蔓延。

好心办坏事的“旁观者”——神经炎症

当大脑中主要行使功能的细胞——神经元受到攻击时，大脑的免疫系统会被激活。扮演者大脑 “吞噬细胞”角色的胶质细胞会被激活，来清除死亡的神经元碎片和释放的有毒物质如病理性α-syn。然而，在帕金森病中，胶质细胞被持续激活，会释放出大量的炎症因子，造成神经元的损伤。神经炎症在特定阶段发挥着保护作用，但过度的、持续的活化状态却会引起“误伤”，加速临近本已脆弱的多巴胺能神经元死亡。此时，神经炎症不再是单纯的“旁观者”，而是推动病情恶化的“帮凶”。

α-syn聚集的调控——O-GlcNAc糖基化

在近期的一项来自苏州大学神经科学研究所孟红蕊教授和刘春风教授团队的研究揭示了O-GlcNAc糖基化修饰对α-syn聚集、传播和神经炎症的重要作用，为帕金森病的防治提供了新的参考。细胞中的蛋白质在由遗传物质DNA编码为蛋白质后会被贴上各种“调节标签”来发挥生物学功能， O-GlcNAc糖基化修饰就是其中一种。研究发现α-syn可以在特定位置上发生O-GlcNAc糖基化修饰，抑制O-GlcNAc糖基化修饰会加剧α-syn的聚集，促进其在细胞间的传播并导致炎症细胞激活。相反，通过提升大脑O-GlcNAc糖基化可降低α-syn磷酸化包涵体形成从而改善上述病理表现。

有潜力的治疗靶点：

研究还发现细胞中O-GlcNAc糖基化水平是动态变化的，在α-syn聚集的动物大脑中O-GlcNAc整体上往往维持在较低水平。因此，团队正在积极探索α-syn是如何发生去修饰，并试图通过药物干预来升高病变大脑中的O-GlcNAc糖基化水平，希望能为神经元提供“强化装备”，从源头上抵抗α-syn的毒性聚集，为治疗帕金森病开辟全新的道路。

结语：科学之光，照亮希望之路

帕金森病的研究如同拼图，每一块新发现都在完善疾病的全貌。对这场微观战争的深入理解，都在为最终战胜疾病积蓄着宝贵的力量。从分子机制到系统生物学，从单基因到多组学，“神经死亡”的密码正逐步被破解。尽管前路漫长，但每一次研究突破，都可能为患者带来希望。也许在不久的将来，我们能够通过干预其中的关键环节，终止这场大脑内的沉默罢工。(苏州大学)

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