引 言

阿尔茨海默病（简称 AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力下降、认知功能减退、行为异常，以及日常生活能力逐渐丧失。在我国，65 岁以上人群中 AD 患病率已达 6.0%，约每 17 人就有 1 人患有 AD，疾病负担远超全球平均水平 [1]。

在临床上，AD 的两大核心病理特征是：大脑中出现 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的「斑块」，以及 tau 蛋白过度磷酸化形成的「神经纤维缠结」[1]。

但长期以来，AD 的治疗只能暂时缓解症状，无法延缓疾病进展。近年来，靶向 Aβ 的单克隆抗体药物取得了突破，但仍面临疗效争议、安全风险和临床应用不便等挑战 [2-3]。如何开发更安全、更有效、更方便的新疗法，已成为全球 AD 药物研发的核心目标。

AD 机制研究不断深入，精准生物标志物仍需突破

AD 的发病机制非常复杂，至今尚未明确。对于 AD 的发病机制的研究，目前较为公认的包括「Aβ 假说」和「tau 蛋白假说」。

「Aβ 假说」认为，Aβ 生成过多或清除不足是 AD 的关键驱动因素。在 Aβ 形成斑块之前，可溶性的 Aβ 寡聚体会损伤神经元之间的连接（突触），并产生神经毒性 [2]。

而「tau 蛋白假说」则强调，过度磷酸化的 tau 蛋白在神经细胞内形成神经纤维缠结，也是 AD 的标志性病理改变之一 [2]。

除了上述机制，遗传因素也扮演重要角色。载脂蛋白 E ε4（APOE ε4）是目前已知 AD 最常见的遗传风险基因，约 50% 的散发性 AD 病例与之相关 [2]。携带一个 APOE ε4 拷贝的个体，患病风险高于非携带者；携带两个拷贝（即纯合子）的个体，患病风险则更高 [2]。APOE ε4 携带者脑内 Aβ 和 tau 蛋白的异常积聚速度更快，认知功能下降和海马体（大脑的记忆中枢）萎缩也更早出现 [8]，因此这类患者面临更为迫切的治疗需求。

图 1：AD 核心病理机制和遗传风险基因 [2]

诊断方式上，在精准医疗时代，AD 的诊断正从单纯看症状，转向采用生物标志物（可测量的生物学指标）进行精准判断 [1]。

目前，通过腰椎穿刺获取脑脊液并检测生物学标志物（如 Aβ42/Aβ40 比值、p-tau181/Aβ42 比值）具备高诊断准确性，但受限于穿刺取样的有创性，难以大规模推广 [1]。

相比之下，血液生物标志物检测（如血浆 Aβ42/Aβ40 比值、血浆 p-tau217 等）操作简便、创伤小，更适合大规模筛查。目前，血浆 Aβ42/Aβ40 比值和血浆 p-tau217 等血液生物指标，已可用于 AD 的早期筛查与疗效监测，为更早发现疾病、更早干预提供了有力工具。更多新型标志物和影像学指标仍在持续研究中。

AD 治疗进入「疾病修饰」阶段，新药选择仍待丰富

过去很长时间里，AD 的治疗主要依赖两类传统药物：胆碱酯酶抑制剂和 NMDA 受体拮抗剂 [4]，但这些药物都只能暂时改善症状，无法改变疾病进程 [3]。

近些年，两款靶向清除脑内 Aβ 的新型单抗药物相继在国内外获批，标志着 AD 治疗进入了疾病修饰治疗（DMT）的新阶段，即能够延缓疾病进展、改变病程的疗法 [1,4]。研究显示，抗 Aβ 单抗可以显著降低大脑中的 Aβ 负荷，有效延缓认知和功能衰退 [3,5]。

然而这类药物可能引起 Aβ 相关影像异常（ARIA），主要表现为伴有水肿的 ARIA（ARIA-E）和伴有含铁血黄素沉积的 ARIA（ARIA-H）。ARIA 通常无症状，但有极小的可能发生罕见的严重事件 [3-4]。

研究还发现，ARIA 的发生与 APOE 基因型密切相关。其说明书提示，与 ApoE ε4 杂合子和非携带者相比，接受抗 Aβ 单抗治疗的 ApoE ε4/4 纯合子患者的 ARIA 发生率更高，包括症状性和严重 ARIA [3-4]。

抗 Aβ 疗法的获批是 AD 治疗领域的一个重要里程碑，但临床上仍需更多新型疾病修饰药物，以丰富治疗用药选择。

AD 药物研发新格局：多条路径齐头并进

如今，AD 新药研发呈现出多元化格局：从口服小分子抑制剂、下一代抗体，到靶向 Aβ、tau 蛋白以及神经保护机制，多条路径同步推进。

一、靶向 Aβ 的新一代疗法

由于抗 Aβ 单抗治疗存在 ARIA 风险，且需要静脉输注给药，不够便捷，推动了口服小分子 Aβ 抑制剂的研发热潮兴起。这类药物旨在从 Aβ 级联反应的上游进行干预，阻止 Aβ 单体错误折叠和聚集 [6]。

01 从希望到转折，ALZ-801 研发带来新启示

ALZ-801 是高牛磺酸的前体药物，通过抑制 Aβ42 寡聚体形成发挥作用 [6]。在针对 APOE ε4/4 纯合子和杂合子早期 AD 患者的 Ⅱ 期试验中，该药表现良好：84 例患者治疗 2 年后，血浆 p-tau181 水平显著降低 31%（P = 0.045），海马萎缩得到缓解，且整个研究期间未观察到血管源性脑水肿事件 [7]。

APOE ε4 携带者因基因原因，Aβ 和 tau 病理加速沉积、认知下降更快、海马萎缩更严重，治疗需求尤为迫切。上述 ALZ-801 的 Ⅱ 期研究结果，曾为这部分患者带来治疗的希望 [8]。

然而，2025 年公布的 Ⅲ 期 APOLLOE4 研究结果却增添了不确定性 [9]。在 325 例早期 AD 患者（均为 APOE ε4/4 纯合子，包括轻度认知障碍和轻度 AD）中，ALZ-801 治疗 78 周后，主要认知终点（ADAS-Cog13 量表）未能达到统计学显著性（仅延缓 11%，P = 0.607）[9]。

尽管在总体人群中未达到主要认知终点，但预设的亚组分析中却出现了令人振奋的不同结果：

在轻度认知障碍（MCI）亚组（125 例）中，ALZ-801 展现出显著且一致的临床获益，认知衰退延缓（ADAS-Cog13）52%（P = 0.041），日常功能衰退（痴呆残疾评估量表）延缓 96%（P = 0.016）[9]。这意味着，在更早期的 MCI 阶段就开始用药的患者，认知功能衰退被有效延缓了一半以上。

图 2：MCI 亚组中认知功能和日常生活能力获益显著 [9]

更值得关注的是，部分患者在治疗 78 周后，海马体积不仅没有萎缩，反而出现了增长，这类患者被称为「超级应答者」[10-11]。在 APOLLOE4 研究中，活性药物治疗组有 16% 的患者属于超级应答者，而安慰剂组只有 3%[10]。与整体早期 AD 人群相比，这些超级应答者年龄更小、基线认知评分更高、基线海马体积更大[10]，提示早期干预可能是 APOE ε4/4 纯合子实现疾病修饰治疗获益的关键。

随后公布的 ALZ-801 4 年开放标签扩展研究结果，为这份临床获益提供了坚实的长期证据[8]：在该研究的 MCI 亚组中，APOE ε4/4 纯合子携带者经 ALZ-801 治疗 4 年后，认知状态（MMSE 评分）稳定的比例高达 67%（8/12），而 APOE ε3/4 杂合子携带者中这一比例仅为 46%（6/13）[8]。

02 国内创新药 RP902：直接瞄准获益优势人群——MCI 患者

RP902 是润佳医药自主研发的小分子 Aβ 抑制剂，与 ALZ-801 类似，均在牛磺酸结构基础上优化，但 RP902 是氘代高牛磺酸的前体药物，体内转化为氘代高牛磺酸后起效，进一步优化了药代动力学特性[12]。RP902 可抑制大脑中与 AD 患者认知功能下降直接相关的可溶性 Aβ 寡聚体的形成，消除或降低 Aβ 对神经细胞的毒性，对血脑屏障损伤也有一定的缓解和保护作用[12-13]。

该药于 2022 年 12 月获得中国 NMPA 临床试验批件，是我国首个进入临床试验的小分子 Aβ 抑制剂[13]。临床前研究显示，RP902 在 AD 模型小鼠中能改善形象识别记忆、空间记忆和长期记忆障碍，降低 Aβ 沉积以及可溶性和不溶性 Aβ1-40/1-42 水平。

目前，RP902 已完成 Ⅰ 期临床研究，其 Ⅱ/Ⅲ 期试验已获 CDE 批准，针对携带 APOE ε4 等位基因的阿尔茨海默病源性 MCI 阶段患者，临床正在启动中 [14]。

03 其他口服小分子

PRI-002（RD2）：

通过将 Aβ 寡聚体分解为单体，降低神经毒性，恢复突触可塑性，目前处于 Ⅱ 期临床阶段[15-16]。

ALX-001 / BMS-9894923：

通过阻断 Aβ 与 mGluR5 相互作用，防止突触丢失，Ⅰ 期试验进行中[17]。

04 下一代抗 Aβ 单抗

新一代抗体致力于解决现有药物的局限性 [18]。

Trontinemab：

利用转铁蛋白受体技术实现跨血脑屏障转运，提高脑内药物浓度，Ⅲ 期临床正在招募[19-20]。

Remternetug：

多奈单抗的后续产品，支持皮下注射，给药更便捷，Ⅱ/Ⅲ 期研究进行中[18,21]。

Sabirnetug：

选择性靶向可溶性 Aβ 寡聚体，Ⅰ 期已完成，Ⅱ 期研究招募中[22-23]。

二、靶向 Tau 蛋白的药物

由于 tau 蛋白病理负荷与 AD 认知下降密切相关，靶向 tau 的治疗正成为研发热点 [5]。

Bepranemab：

抗 tau 单抗，Ⅱ 期临床已完成 [5,24]。

BIIB080（MAPTRx）：

首款靶向 tau 的反义寡核苷酸药物，通过抑制 tau 蛋白生成发挥作用。Ⅰb 期探索性分析显示认知和功能下降速度持续减缓，Ⅱ 期研究进行中 [25]。

三、神经保护机制疗法

这类策略旨在支持神经元存活、增强突触可塑性，延缓神经退行性变。但这一方向的临床有效性仍需大型随机对照研究验证。

AR1001：

口服 PDE5 抑制剂，通过提高细胞内 cGMP 水平，激活下游信号通路，从而增强突触可塑性并促进神经细胞存活。该药的 Ⅱ 期临床试验未达主要终点，Ⅲ 期临床试验正在进行中 [26]。

GSK4527226（AL101）：

靶向 sortilin 的单抗，通过调节小胶质细胞功能增强对 Aβ 和 tau 的清除，Ⅱ 期进行中 [27]。

四、其他前沿方向

基因疗法：

针对 APOE4 的多重策略——包括靶向抗体清除有害蛋白、病毒载体导入保护性 APOE2 基因、CRISPR 基因编辑降低 APOE4 表达等，均处于临床前或早期临床阶段 [5]。

主动免疫疫苗：

ACI-24.060：靶向 Aβ，诱导针对 Aβ 寡聚体和原纤维的多克隆抗体应答，Ⅰb/Ⅱ 期研究正在进行中 [28]。

ACI-35.030 和 JACI-35.054：靶向磷酸化 tau 蛋白的脂质体疫苗，通过诱导针对病理性 tau 的免疫应答，阻止 tau 聚集，Ⅰb/Ⅱa 期临床试验数据支持诱导更快速持久的 ACI-35.030 进入下一阶段 Ⅱb 期临床研究阶段 [29]。

结语：精准预防与早期干预，AD 治疗的新希望

随着血液生物标志物的普及和疾病修饰疗法的问世，AD 药物研发正从「症状期干预」向「临床前阶段预防」前移 [4]。目前已有多个临床试验在探索这一策略。

小分子 Aβ 抑制剂凭借良好的安全性和口服便捷性，在破解 APOE ε4 携带者（高风险人群）的治疗困境方面展现出巨大潜力 [8-11]。

未来，通过高灵敏度的血液生物标志物精准识别高危个体，在神经元尚未发生不可逆损伤的临床前阶段，采用安全、便捷的口服药物进行早期干预，有望从源头上延缓甚至阻止 AD 的发生。将干预窗口前移至临床前阶段，结合生物标志物指导的精准预防，已成为 AD 领域值得期待的发展方向。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

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[12] 润佳医药官网. RP902 临床开发.http://www.risen-pharma.com/clinical/id-2.html

[13] 润佳医药科技公众号. 重磅 | 润佳医药 RP902（靶向 Aβ）临床试验申请获得中国 NMPA 批准. https://mp.weixin.qq.com/s/JFsPorNIA-tmH-k9dwoG4A

[14] 药物临床试验登记与信息公示平台. https://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

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