Nrf2通路在注意力不集中（如ADHD）中的作用机制主要涉及调节氧化应激和神经炎症。研究发现，ADHD患者存在Nrf2通路失衡，表现为抑制因子KEAP1水平升高、下游抗氧化酶（如HO-1）表达降低，导致前额叶皮层和海马体等注意力相关脑区出现氧化损伤和神经元损伤。通过调控该通路可以减轻氧化应激和炎症，改善神经元结构，并在动物模型中显示出改善注意力相关行为的可行性。

Nrf2通路的基本生物学机制及其在神经系统中的作用

Nrf2（核因子E2相关因子2）通路是细胞防御氧化应激和亲电应激的核心机制，对维持神经系统稳态与认知功能至关重要。本部分将系统阐述Nrf2-Keap1-ARE信号通路的分子机制、调控网络及其在神经发育和功能中的生理学意义。

1、Nrf2-Keap1-ARE信号通路的分子机制

Nrf2-Keap1-ARE信号通路是一个高度保守的细胞防御系统，其核心在于转录因子Nrf2、负调控蛋白Keap1和抗氧化反应元件（ARE）的协同作用。

（1）基础状态下的调控机制： 在稳态条件下，Keap1作为E3泛素连接酶复合体（Keap1-CUL3-RBX1）的底物衔接蛋白，通过其Kelch结构域与Nrf2的Neh2结构域结合，该结构域包含高亲和力的ETGE基序和低亲和力的DLGex基序。这种结合使Nrf2被持续泛素化并靶向蛋白酶体降解，从而将细胞内Nrf2维持在极低水平。

（2）应激激活的经典途径： 当细胞暴露于氧化应激或亲电物质时，Keap1分子中的特定半胱氨酸传感器残基（如Cys151、Cys273、Cys288，以及感知H₂O₂的Cys226、Cys613、Cys622、Cys624簇）会发生共价修饰。这种修饰导致Keap1构象变化，使其E3泛素连接酶活性失活。失活的Keap1仍与已结合的Nrf2分子相连，但其结合位点被饱和，新合成的Nrf2得以逃逸Keap1的捕获，在胞质中积累并转位至细胞核。在核内，Nrf2与小Maf蛋白形成异源二聚体，结合到靶基因启动子区的ARE/EpRE序列上，启动包括抗氧化防御、解毒和异生物质代谢在内的广泛细胞保护基因的转录。

（3）非经典调控途径： 除了经典的半胱氨酸感知机制，Nrf2活性还受到多种非经典途径的调控

调控途径关键组分作用机制

竞争性结合途径p62(SQSTM1)p62蛋白含有与Nrf2 ETGE基序相似的DPSTGE基序，可竞争性结合Keap1的Kelch结构域，通过“铰链-门闩”模型置换Nrf2，抑制其泛素化；p62的磷酸化（如Ser351）可增强此结合。

KEAP1非依赖性降解β-TRCP和GSK-3βGSK-3β可磷酸化Nrf2的Neh6 degron，使其被β-TRCP E3泛素连接酶识别并靶向降解。该途径在Keap1功能受损或特定病理背景下（如癌症中PI3K-AKT通路激活抑制GSK-3β时）变得重要

发育性表观遗传抑制HDAC、组蛋白H3乙酰化在神经元发育过程中，Nrf2启动子区发生组蛋白H3高度低乙酰化，导致其基因表达被显著抑制。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可逆转此抑制。

此外，Nrf2活性还受蛋白激酶C（PKC）磷酸化、PERK磷酸化、乙酰化修饰、microRNA调控（如microRNA 200a）以及与其他信号通路（如p53、AMPK）交叉对话的精细调节。

2、Nrf2在神经系统中的多重靶点效应

Nrf2在脑组织中发挥多重保护作用，涉及线粒体功能、抗氧化防御、抗炎反应和细胞特异性功能等多个层面。

（1）线粒体功能与能量代谢：Nrf2对满足大脑高能量需求至关重要。它通过增强葡萄糖摄取与代谢，提高Krebs循环效率，为电子传递链提供更多底物，从而促进ATP生成。Nrf2还能影响线粒体生物发生的关键调节因子，如Sirt1和PGC-1α，改善线粒体呼吸效率。

（2）抗氧化防御系统：Nrf2激活后，会上调一系列抗氧化和解毒酶的表达，构成强大的细胞防御网络：

直接抗氧化酶：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。

解毒与合成相关酶：γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（GCL）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）、血红素加氧酶1（HO-1）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）。 这些酶协同中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS），保护神经细胞免受氧化损伤。

（3）神经炎症调控：Nrf2通过多种机制发挥显著的抗炎作用：

 抑制NF-κB通路：Nrf2能阻止IκBα降解，从而抑制NF-κB亚基的核转位，减少促炎基因转录。

干扰NLRP3炎症小体：Nrf2可抑制NLRP3炎症小体组装所需的“启动”步骤（如相关基因转录），并拮抗触发其组装的ROS积累。

上调抗炎介质：Nrf2直接调控如IL17D、CD36等抗炎介质的表达。 这些作用共同促使星形胶质细胞和小胶质细胞向抗炎表型转化。

（4）细胞类型特异性功能：Nrf2的表达和功能在不同脑细胞中存在显著差异：

细胞类型表达特征主要功能

神经元成熟神经元中基础活性极低支持线粒体功能和葡萄糖代谢，提供神经保护。

星形胶质细胞活性高，成熟后仍维持支持脑能量代谢，合成谷胱甘肽支持神经元，介导神经元-胶质对话，参与抗炎反应。

小胶质细胞表达高于神经元控制炎症（抑制NF-κB和NLRP3），调控吞噬功能（如通过CD36清除髓鞘碎片），维持免疫代谢稳态，抵抗铁死亡。

少突胶质细胞表达水平最高提供代谢和抗氧化支持，参与髓鞘形成和再生过程。

3、Nrf2在神经发育中的动态调控

Nrf2在神经发育过程中表现出复杂的时空表达模式，其调控对神经元成熟和功能建立具有关键而矛盾的影响。

（1）发育性表观遗传抑制：皮质神经元中Nrf2活性极低，其mRNA表达量不足星形胶质细胞的2%。这种抑制源于Nrf2基因启动子区的表观遗传沉默，表现为组蛋白H3的高度低乙酰化。使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂可逆转此抑制，提升神经元内Nrf2表达。

（2）发育窗口期特异性：Nrf2的抑制发生在特定发育窗口：

体外培养：培养第2天（DIV2）的未成熟神经元Nrf2 mRNA水平高，至第9天（DIV9）显著下降。

体内发育：出生当天（P0）皮质神经元Nrf2表达高，成年后则被抑制。

干细胞分化：人胚胎干细胞分化为神经元时，Nrf2 mRNA水平显著下降，而分化为星形胶质细胞则保持较高水平。 这种变化与Nrf2启动子区组蛋白H3乙酰化水平在发育早期的下降同步。

（3）Nrf2对神经元成熟的拮抗作用：在发育早期（如DIV4-7）强制表达Nrf2会损害神经元成熟，表现为：

树突生长和分支减少。

突触后密度蛋白PSD-95 puncta密度降低，表明突触发生受抑。

电生理成熟延迟（如静息膜电位、动作电位幅度、AMPAR电流的变化受抑制）。 而在发育后期（如DIV14-17）激活Nrf2则无此明显损害，表明早期Nrf2的下调为神经元成熟创造了一个允许的氧化还原环境。

（4）机制：干扰氧化还原敏感的发育信号通路： Wnt和JNK信号通路对神经元分化、树突发育和突触发生至关重要，且对细胞内氧化还原状态敏感。低水平的H₂O₂可增强神经元内的Wnt信号。Nrf2的表达会降低基础Wnt报告活性，并消除H₂O₂对其的增强作用。同样，H₂O₂诱导的JNK信号也被Nrf2抑制。其机制在于，Nrf2通过上调抗氧化水平，缓冲了细胞的氧化还原电位，从而阻止了生理水平的ROS激活这些关键的发育信号通路。因此，发育早期对Nrf2的表观遗传抑制，通过减弱神经元内在的抗氧化防御，反而为依赖氧化还原波动的发育过程提供了必要的条件。

4、Nrf2在认知功能中的关键作用

Nrf2通路在维持和改善认知功能中扮演核心角色，特别是在与注意力和学习记忆密切相关的脑区。

（1）海马体功能调控：研究显示，在阿尔茨海默病模型小鼠的海马体中，Nrf2水平显著降低，这与学习记忆能力受损相关。反之，有氧运动能通过激活海马体内的Keap1/Nrf2/GPX4通路来改善认知功能：

降低Keap1蛋白表达，解除对Nrf2的抑制。

促进Nrf2核转位，上调下游靶基因如HO-1和GPX4的表达。

减少氧化损伤标志物（如MDA、ROS）。

增强内源性抗氧化酶（如SOD）活性。 这些分子变化与行为学上学习记忆能力的增强直接相关。

（2）氧化应激在注意力相关障碍中的作用：Meta分析表明，注意缺陷多动障碍（ADHD）与氧化应激增加存在显著关联，但患者的基线抗氧化活性与对照组无显著差异。这提示ADHD患者可能具有正常的抗氧化物质生产能力，但对氧化应激的反应不足，从而导致氧化损伤累积。这种氧化还原失衡可能通过影响多巴胺能神经传递、线粒体功能等机制，损害前额叶皮层、纹状体等注意力相关脑区的功能。

（3）Nrf2作为潜在治疗靶点：鉴于氧化应激在ADHD病理中的作用，激活Nrf2通路以增强细胞抗氧化防御成为一个有前景的策略。临床前研究为此提供了支持。例如，在ADHD动物模型中，二氢杨梅素（DMY）被证实可通过调控SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1信号轴，上调Nrf2及其下游效应蛋白HO-1的表达，同时下调Keap1，从而减轻氧化应激、神经炎症及前额叶皮层和海马的神经元损伤，最终改善注意力缺陷和多动等行为症状。这直接证明了靶向Nrf2通路改善注意力相关行为的可行性。

5、总结与展望

Nrf2通路作为神经系统氧化还原稳态的核心调控者，在神经发育和功能中扮演双重角色：一方面，其在发育早期的表观遗传抑制对神经元成熟至关重要；另一方面，在成熟神经系统中适度的Nrf2激活对神经保护不可或缺。这种精细的时空调控机制，为理解以注意力不集中为特征的神经发育障碍（如ADHD）的病理生理学提供了重要视角——即发育过程中或成熟后Nrf2通路的失调可能导致相关脑区易受氧化损伤和炎症侵袭，进而影响认知功能。未来研究需进一步阐明Nrf2在注意力相关脑区（如前额叶皮层、纹状体）的时空表达特异性及其与神经递质系统的相互作用，以推动基于该通路的精准治疗策略的开发。

注意力缺陷障碍中的氧化应激和神经炎症机制

注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，其病因和发病机制尚未完全明确。近年来的研究证据表明，氧化应激和神经炎症在ADHD的病理生理过程中扮演着重要角色。大脑因其高耗氧量和丰富的脂质含量，极易受到氧化失衡的影响，导致脂质过氧化、线粒体功能障碍、蛋白质和DNA损伤，进而诱发或加剧ADHD症状。

1、氧化应激标志物在ADHD患者中的变化

临床研究一致表明，ADHD患者普遍处于高氧化应激状态。一项针对六项研究的荟萃分析发现，ADHD与氧化应激之间存在显著关联（合并SMD = 1.1, z = 3.1, p = 0.002），尽管在校正研究内聚类后显著性有所减弱，但总体趋势明确6。具体标志物变化如下表所示：

氧化应激标志物ADHD患者变化

总抗氧化水平显著低于健康儿童

总氧化水平显著高于健康儿童

氧化应激指数显著高于健康儿童

丙二醛（MDA）血清水平显著升高

8-羟基脱氧鸟苷尿液水平显著升高

活性氧代谢物（ROM）治疗前显著高于治疗后

生物抗氧化电位（BAP）治疗前显著低于治疗后

此外，ADHD患儿的抗氧化酶系统，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和过氧化氢酶（CAT）的水平，也较正常儿童存在明显异常。值得注意的是，尽管该荟萃分析未发现ADHD患者与对照组在基础抗氧化活性上有显著差异，但研究者认为，ADHD患者可能具有正常的抗氧化剂生产能力，但其应对氧化应激的反应不足，从而导致氧化损伤。

2、神经炎症因子与ADHD症状的关联

神经炎症是ADHD病理过程中的另一核心特征。ADHD患儿大脑处于氧化应激状态时，大量活性氧（ROS）会刺激胶质细胞和促炎信号通路，释放促炎细胞因子，引发神经炎症和免疫反应失调。

炎症因子变化主要体现在以下几个方面：

（1）促炎因子升高：在ADHD动物模型中，大脑的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）显著升高，而抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）显著降低。临床研究也发现ADHD患儿血清IgG、IgE水平显著升高，提示存在免疫失衡。

（2）NF-κB通路激活：ROS可作为激活剂，激活核因子κB（NF-κB）通路，促进促炎基因（如IL-6、IL-1β、TNF-α）的转录和释放。这些因子高表达会破坏血脑屏障，加剧神经元损伤。

（3）NLRP3炎症小体激活：ROS可能是触发NLRP3炎症小体组装和激活的关键第二信使，从而介导细胞损伤。动物模型研究进一步证实了这些关联。例如，在二氢杨梅素（DMY）治疗ADHD小鼠模型的研究中，DMY通过调节SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1信号通路，显著降低了促炎细胞因子NF-κB、IL-6、TNF-α、IL-1β的水平，同时改善了多动、注意力不集中等ADHD样行为。

3、线粒体功能障碍、多巴胺系统异常与氧化应激的相互作用

线粒体功能障碍是连接氧化应激、神经炎症和ADHD症状的关键环节。

线粒体功能障碍的机制包括：

（1）多巴胺自氧化产生毒性代谢物：在中性pH环境下，多巴胺（DA）可自氧化产生有毒代谢物多巴胺醌（DAQ）。在铁催化下，DAQ能诱导线粒体通透性转换孔开放，释放大量ROS，如H₂O₂、超氧阴离子和羟自由基。

（2）DAQ的毒性作用：DAQ对于线粒体功能障碍和细胞损伤具有重要作用，它能不可逆地与功能蛋白结合，导致蛋白质错误折叠、失活和聚集。

（3）恶性循环：线粒体功能障碍导致氧化应激，而氧化应激的毒性产物又反过来加剧线粒体损伤，形成恶性循环。

（4）钙离子过载：Ca²⁺过载会使线粒体通透性转换孔持续开放，产生大量ROS并加速细胞凋亡。

多巴胺系统与氧化应激的相互作用表现为：

（1）多巴胺作为氧化应激来源：多巴胺本身是大脑氧化应激的潜在来源，其自氧化产生的DAQ会进一步诱导线粒体功能障碍和ROS释放。

（2）氧化应激破坏神经递质传导：氧化应激通过破坏神经元膜结构、导致内质网蛋白质错误折叠等途径，损害神经递质转运载体功能，造成信息传导障碍。

（3）单胺氧化酶介导的神经毒性：高浓度的单胺氧化酶介导DA代谢，产生神经毒性物质，加剧氧化应激并损害神经元。

4、Nrf2通路在调节氧化应激和神经炎症中的核心作用

核因子E2相关因子2（Nrf2）是关键的抗氧化和抗炎调节因子，在ADHD的病理生理过程中发挥核心作用。Nrf2通路作为内在防御机制，能够诱导大量细胞保护和解毒基因的表达。

Nrf2通路的调节机制如下：

（1）正常状态下的抑制：在生理条件下，Nrf2与细胞质中的Keap1蛋白结合，通过Keap1介导的泛素化-蛋白酶体途径被持续降解，保持低水平。

（2）氧化应激下的激活：当细胞受到氧化应激或亲电子物质攻击时，Keap1的构象发生变化，释放Nrf2。游离的Nrf2易位至细胞核，与MAF/JUN蛋白形成异源二聚体，结合抗氧化反应元件（AREs），启动抗氧化和细胞保护基因（如HO-1、NQO1）的转录。

（3）抗炎作用：Nrf2的上调可以抑制NF-κB的活化，从而减少炎症因子和ROS的释放，起到神经保护作用；反之，Nrf2的沉默或缺陷则会增强炎症反应。

SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1信号通路在ADHD治疗中的作用已得到实验证实：在DMY治疗ADHD小鼠模型的研究中，该通路被明确为关键治疗靶点。DMY治疗能够：

         显著上调SIRT1、Nrf2和HO-1的蛋白表达。

         显著下调Keap1的蛋白表达。

         通过激活该通路，恢复氧化平衡（降低MDA、MPO水平，增加GPx活性）。

         减轻神经炎症反应（降低NF-κB、IL-6、TNF-α、IL-1β水平）和神经元损伤。

         改善前额叶皮层和海马体的神经元结构。

5、环境因素对ADHD患者氧化应激状态的影响

环境因素在调节ADHD患者的氧化应激状态中扮演着重要角色。

营养因素的影响：

（1）锌水平降低：荟萃分析表明ADHD患者锌水平较低，而锌是多种抗氧化酶的关键辅助因子。

（2）铁代谢异常：ADHD与低血清铁蛋白相关，这可能反映了铁调节蛋白的缺陷，导致可用于产生活性氧的铁离子增加，从而加剧氧化应激，而非简单的铁缺乏。

（3）Omega-3脂肪酸：Omega-3脂肪酸（特别是富含EPA的配方）补充在ADHD治疗中显示出一定效果，其机制部分与减少氧化应激有关。

毒素暴露的影响：

（1）铅暴露：铅暴露与ADHD相关，其机制之一是通过消耗谷胱甘肽（一种重要的抗氧化剂）来促进氧化应激。

（2）过敏性鼻炎共病：ADHD常与过敏性鼻炎共病，后者本身也表现出氧化应激标志物的增加6。

6、临床研究需求和未来方向

尽管已有大量证据支持氧化应激和神经炎症在ADHD病理生理过程中的作用，但仍需更多研究来明确其机制并指导临床实践：

（1）不同ADHD亚型的差异：需要研究注意力不集中型、多动/冲动型和混合型ADHD患者之间氧化应激标志物的潜在差异。

（2）症状严重度的相关性：探讨氧化应激与神经炎症标志物水平与ADHD症状严重度、认知功能损害程度之间的定量关系。

（3）环境因素的干预研究：需要大规模研究评估营养干预（如特定抗氧化剂补充）、减少环境毒素暴露等措施对调节ADHD患者氧化应激状态和改善临床症状的效果。

（4）Nrf2通路调节剂的临床转化：虽然DMY等天然产物在动物模型中显示出通过调节Nrf2通路改善ADHD症状的潜力，但亟需设计良好的临床试验来验证其在人类ADHD患者中的安全性、有效性和最佳剂量。

（5）生物标志物的标准化与验证：建立并标准化可靠的氧化应激与神经炎症外周生物标志物检测方法，以用于ADHD的辅助诊断、亚型分型、治疗反应监测及预后评估。

现有研究显示，一些针对氧化应激的干预措施，如吸入氢气、Omega-3脂肪酸、碧萝芷（Pycnogenol）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）在ADHD治疗中显示出潜力。未来的研究应侧重于识别氧化应激高风险的患者亚组，这些患者可能从靶向抗氧化和抗炎治疗中获益最大。

Nrf2通路在注意力缺陷中的具体作用机制

Nrf2（核因子红细胞2相关因子2）通路是细胞内抗氧化防御系统的核心调控机制，在注意力缺陷多动障碍（ADHD）的病理生理过程中扮演着关键角色。本部分基于动物模型研究，深入剖析Nrf2通路如何调节注意力相关行为，并重点阐述SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1信号轴在调控氧化应激、神经炎症和神经元损伤中的作用，以及这些变化对前额叶皮层和海马体功能的影响。

1、SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1信号轴在ADHD模型中的异常调节

在谷氨酸钠（MSG）诱导的ADHD小鼠模型中，SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1信号轴呈现出整体抑制的状态。研究表明，ADHD模型组小鼠的SIRT1、Keap1、Nrf2和HO-1的mRNA及蛋白表达水平均出现显著下降。这种同步下调的现象提示，在ADHD病理状态下，整个抗氧化防御相关的信号网络可能受到了广泛抑制，而非简单的激活/抑制失衡。

该信号轴的调节机制涉及多层次的精密调控：

（1）SIRT1的调控作用：SIRT1作为一种组蛋白去乙酰化酶，在代谢调节和抗炎中起核心作用。其水平降低与ADHD患者的认知功能障碍相关，它通过抑制NF-κB通路来发挥抗炎效应。

（2）Nrf2-Keap1相互作用：在静息状态下，Nrf2被细胞质中的Keap1结合并靶向降解。当细胞遭遇氧化应激时，Keap1构象改变，释放Nrf2，使其得以转位入核。

（3）下游基因的激活：进入细胞核的Nrf2与特定蛋白结合，识别并结合抗氧化反应元件（ARE），进而启动包括HO-1在内的一系列抗氧化与解毒基因的转录。

2、氧化应激与神经炎症的病理生理机制

研究发现氧化应激与神经炎症的共病状态，具体生物标志物变化如下表所示：

生物标志物ADHD模型中的变化功能意义

MDA（丙二醛）显著升高脂质过氧化终产物，直接反映氧化损伤程度

MPO（髓过氧化物酶）显著升高与中性粒细胞浸润相关的炎症标志物

GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）活性降低关键的抗氧化酶，其活性下降表明抗氧化防御系统削弱

NF-κB、IL-6、TNF-α、IL-1β显著升高核心促炎信号分子，标志着活跃的神经炎症

大脑因其高耗氧量、丰富的脂质成分以及相对有限的抗氧化能力，对氧化应激极为敏感。神经元的高能量需求导致线粒体在产生ATP的同时，也生成超氧阴离子等活性氧（ROS），加剧了氧化负荷。持续的氧化应激会损害神经元结构，干扰神经递质功能，并最终导致神经元凋亡和脑功能退化。

3、多巴胺系统与Nrf2通路的相互作用

Nrf2通路与ADHD核心的多巴胺能系统之间存在深刻的相互作用。在自发性高血压大鼠（SHR）这一ADHD模型中，存在多巴胺转运体（DAT）与囊泡单胺转运体2（VMAT2）的功能失衡：DAT过度活跃而VMAT2受到抑制，导致突触间隙多巴胺被过度回收，而囊泡储存不足，最终引起纹状体多巴胺及其代谢物水平下降。

研究表明，高氧化应激状态是破坏这种DAT-VMAT2平衡的关键因素。而Nrf2通路的激活，例如通过黄芩苷（Baicalin）的干预，能够有效纠正这一转运失衡。其机制在于，激活的Nrf2通路通过上调抗氧化防御，减轻氧化应激对转运蛋白功能的损害，从而恢复多巴胺的稳态。

4、前额叶皮层与海马体的神经元损伤机制

ADHD模型中的神经元损伤在前额叶皮层和海马体这两个与执行功能和记忆密切相关的脑区尤为显著。

海马体损伤特征包括神经元萎缩、数量减少、胞质深染、细胞核固缩碎裂，以及CA1、CA3和齿状回（DG）区域出现明显的胞质空泡化和细胞排列紊乱。

前额叶皮层损伤特征则表现为神经元数量减少、细胞结构紊乱以及炎症细胞浸润增加。这些组织病理学改变是长期氧化应激和神经炎症的直接后果。氧化应激通过脂质过氧化损伤神经元细胞膜，改变其流动性和完整性，进而影响镶嵌在膜上的神经递质受体和转运蛋白（如DAT）的功能。这种结构性与功能性的损伤，直接关联到ADHD患者表现出的注意力不集中、冲动和多动等行为症状。

5、不同ADHD动物模型中Nrf2通路作用的一致性分析

尽管MSG诱导模型和SHR模型在病因上有所不同，但Nrf2通路在其中的作用机制展现出高度的一致性：

（1）通路抑制的普遍性：两种模型均表现出与抗氧化防御相关的基因和蛋白表达下调，提示抗氧化能力普遍受损。

（2）氧化应激的共同存在：两种模型均检测到氧化应激标志物（如MDA）的升高和/或抗氧化酶（如GPx、SOD）活性的降低。

（3）治疗靶点的有效性：靶向激活Nrf2通路的干预措施，如二氢杨梅素（DMY）、橙皮素（Hesperetin）和黄芩苷，在多种ADHD动物模型中均能有效改善行为症状、减轻氧化应激并抑制神经炎症。

这些一致性证据强烈支持Nrf2通路作为ADHD一个核心的、跨模型的病理生理环节和治疗靶点。未来的研究需要进一步揭示Nrf2通路激活如何特异性改善前额叶-纹状体神经环路的功能，以及其疗效的时间与剂量依赖关系，从而为临床转化奠定更坚实的理论基础。

通过调节Nrf2通路改善注意力的可行性和策略

氧化应激和神经炎症在注意力缺陷多动障碍（ADHD）的病理生理过程中发挥关键作用，这为通过调节Nrf2通路改善注意力提供了理论基础。Nrf2作为氧化应激反应的主要转录因子，通过调控抗氧化酶和解毒基因的表达，在维持神经元氧化还原平衡中发挥核心作用。本部分将系统评估通过调节Nrf2通路改善注意力的可行性，分析不同干预策略的潜在机制和证据基础。

1、分子氢激活Nrf2通路发挥保护功能

ADHD患者存在Nrf2-KEAP1通路失调（表现为HO-1降低、KEAP1升高），导致氧化应激和神经炎症。分子氢能选择性清除毒性自由基，并通过氧化KEAP1等途径激活Nrf2通路，增强内源性抗氧化防御、抑制NF-κB/NLRP3炎症小体，从而改善线粒体功能并发挥神经保护作用。在可行性方面，现有成人安全性研究表明，2.4%氢气以15L/min流量连续吸入72小时耐受性良好。

2、天然化合物作为Nrf2激活剂的潜力

多种天然化合物已被证实能够有效激活Nrf2通路，在ADHD动物模型中显示出改善注意力和认知功能的潜力。

二氢杨梅素是目前研究最为深入的Nrf2激活剂之一。在谷氨酸钠（MSG）诱导的ADHD小鼠模型中，二氢杨梅素通过调节SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1信号通路发挥治疗作用。具体机制包括：以25 mg/、kg和50 mg/kg的剂量口服给药8周，能剂量依赖性地显著改善多动、注意力缺陷和社交行为等ADHD样行为；显著降低脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）和髓过氧化物酶（MPO）水平，并增加谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，从而恢复氧化平衡；同时剂量依赖性地降低促炎细胞因子NF-κB、IL-6、TNF-α和IL-1β的水平，减轻神经炎症；最终改善前额叶皮层和海马的神经元损伤，增加神经元数量并减少炎症细胞浸润，表现出神经保护作用。

萝卜硫素是十字花科蔬菜中的活性成分，具有独特的Nrf2激活能力，且能够穿过血脑屏障。临床研究显示，萝卜硫素能够改善自闭症谱系障碍（ASD）的核心症状，包括社交反应性和多动症状。鉴于ASD与ADHD具有高度共病率（26-70%），萝卜硫素在改善ASD患者共病ADHD症状方面显示出潜在益处。其抗炎作用被认为是Nrf2依赖性的，且在儿童ASD患者中表现出良好的安全性和耐受性。

姜黄素作为疏水性多酚，同样能够上调Nrf2基因表达。在动物模型中，姜黄素通过抑制氧化亚硝化应激、线粒体功能障碍、TNF-α和基质金属蛋白酶MMP-9水平，以及促进海马神经发生等机制，恢复神经行为和生化异常。

其他天然Nrf2激活剂包括白藜芦醇、柚皮素和胍丁胺。其中，白藜芦醇作为Nrf2激动剂，能够增加Nrf2水平并促进其核转位。一项临床研究显示，白藜芦醇作为利培酮的辅助治疗，对ASD患者的亢进/不依从症状有改善作用，这为ADHD共病症状的治疗提供了线索。

3、饮食干预与生活方式改变

Omega-3脂肪酸，特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），可通过激活Nrf2/ARE通路发挥神经保护作用。其机制涉及与Keap1的相互作用，导致Nrf2释放和核转位，进而上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化酶的表达。在ADHD治疗中，EPA/DHA补充被认为可能改善注意力缺陷和多动症状。其潜在作用机制包括抗炎作用、改善神经递质功能和促进大脑发育。然而，疗效存在个体差异，可能与剂量、特定脂肪酸类型以及个体遗传变异（如FADS1/2基因多态性）有关。

运动干预是另一种有效的Nrf2激活策略。规律运动能够上调Nrf2通路，在减少氧化损伤和维持氧化还原平衡中发挥关键作用。运动通过诱导适度的氧化应激激活Nrf2，进而增强细胞的抗氧化防御能力，这对于维持大脑健康至关重要。

饮食能量限制，如热量限制或间歇性禁食，也被证实能够激活Nrf2通路，从而触发其神经保护效应。这些生活方式干预通过代谢转换激活Nrf2，可能改善神经保护和突触可塑性。

4、临床证据与病理生理基础

临床研究为Nrf2通路在ADHD中的作用提供了直接证据。一项针对ADHD儿童的临床研究发现，患者血清中Nrf2通路的下游抗氧化酶血红素加氧酶-1（HO-1）水平显著降低，而上游抑制因子KEAP1水平显著升高。这表明ADHD儿童存在Nrf2通路的功能性失衡，即尽管Nrf2本身蛋白水平可能正常，但其活性受到抑制，导致抗氧化防御减弱和氧化应激状态。

氧化应激与ADHD的关联已得到多项研究支持。一项包括231名ADHD患者和207名对照的荟萃分析发现，ADHD与氧化应激增加存在显著关联。分析指出，ADHD患者可能具有正常的基线抗氧化剂产生水平，但对氧化应激的反应不足，导致氧化损伤。这从病理生理角度支持了通过增强Nrf2通路活性来补偿这种“反应不足”的治疗思路。

5、药理激活剂与治疗策略

除了天然化合物，药理Nrf2激活剂也在开发中。这些化合物通常通过修饰Keap1的半胱氨酸残基或干扰Keap1-Nrf2相互作用来激活Nrf217。然而，药理激活剂的应用需要考虑复杂因素。剂量与时机优化至关重要。Nrf2激活具有浓度依赖性效应，低浓度时发挥保护作用，而高浓度时可能产生毒性。此外，激活时机也很关键，因为在某些病理条件下（如癌症），Nrf2的持续或不当激活可能带来不良后果。这提示在ADHD等神经精神疾病的治疗中，需要寻找安全、适度的激活窗口。

递送系统改进是克服天然化合物局限性的方向。许多天然Nrf2激活剂（如姜黄素、柚皮素）存在口服生物利用度低的问题。采用纳米技术等先进递送系统可能提高这些化合物的溶解度和脑部靶向性，从而增强其治疗潜力。

组合治疗策略值得探索。考虑到ADHD的多因素性质，Nrf2激活剂可能需要与行为疗法、传统药物治疗或其他针对不同病理环节的干预措施结合使用，以期获得协同增效。

6、研究需求与未来方向

尽管调节Nrf2通路改善注意力显示出巨大潜力，但仍需进一步研究验证不同干预策略的有效性和安全性：

（1）临床验证：需要更多设计严谨的随机对照试验，评估不同Nrf2激活剂在ADHD患者中的临床疗效和安全性。

（2）剂量优化：确定各种干预措施的最佳剂量、给药时机和长期效果。

（3）个体化治疗：探索基于遗传背景、氧化应激生物标志物谱的个体化治疗策略，以识别最可能受益的患者亚群。

（4）机制深入：进一步阐明Nrf2通路在ADHD中的具体作用机制，特别是其与神经炎症、线粒体功能、神经递质系统以及其他关键信号通路（如NF-κB）的相互作用网络。

（5）长期安全性：系统评估长期使用Nrf2激活剂，尤其是高剂量或强效激活剂，对神经系统发育和全身健康的潜在影响。

总之，通过调节Nrf2通路改善注意力具有坚实的理论依据和初步的临床前证据支持。为ADHD的辅助或替代治疗提供了新的可能性。

未来研究方向与临床转化

为推进Nrf2通路靶向治疗在ADHD中的临床应用，未来研究需要在多个层面进行深入探索。

1、开展设计严谨的临床试验

未来应优先开展直接评估Nrf2激活剂治疗ADHD疗效和安全性的高质量临床试验。试验设计需考虑以下关键要素：

设计要素具体要求与考量

患者分层基于氧化应激生物标志物（如血清HO-1、KEAP1、MDA、8-oxoG等）筛选可能受益的亚群。

研究设计采用双盲、随机、安慰剂对照设计，或作为标准治疗附加治疗的联合试验设计。

剂量探索系统评估不同剂量水平的疗效和安全性，建立清晰的剂量-效应关系。

主要终点应包括核心ADHD症状评分（如ADHD-RS）、认知功能测试、氧化应激/炎症生物标志物的变化。

随访时长设置足够长的治疗期（建议≥12周）和安全性随访期，以评估长期效应。

2、深化机制研究与通路互作探索

需要更深入地理解Nrf2通路在ADHD特定神经回路中的作用及其与其他关键信号通路的交叉对话。例如，动物研究表明二氢杨梅素通过SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1这一整合通路改善ADHD样行为，提示表观遗传调控（SIRT1）与抗氧化防御（Nrf2）之间存在密切联系。此外，Nrf2与NF-κB通路之间存在相互抑制关系，在神经炎症背景下尤为重要。未来研究应利用系统生物学方法，全面绘制Nrf2在ADHD相关病理中的信号网络。

3、开发优化新型Nrf2调节剂

针对现有天然激活剂的局限性，未来药物开发可关注：

提高化合物的血脑屏障穿透性和中枢神经系统靶向性。

开发更具选择性的小分子调节剂，以更精确地调控Nrf2-Keap1相互作用。

探索变构调节等新策略，实现对通路活性的精细调控

4、建立个体化治疗策略

基于ADHD的异质性和Nrf2通路状态的个体差异，未来应致力于发展个体化治疗策略。这包括建立包含遗传变异（如NRF2、KEAP1基因多态性）、表观遗传标记和动态氧化应激标志物在内的预测性生物标志物谱，用于患者分层和治疗反应监测。

5、应对临床转化的系统性挑战

成功转化需要系统性解决以下障碍：优化候选药物的药代动力学特性；在儿童和青少年群体中建立全面的长期安全性数据库；明确与现有ADHD药物的相互作用。

总之，通过系统性地开展机制研究、优化药物设计、进行严谨的临床试验并发展精准医疗策略，Nrf2通路调节有望成为ADHD综合治疗体系中的一个有价值的新维度，特别是为那些对现有治疗反应不佳或伴有显著氧化应激特征的患者提供新的选择。

参考资料

1、The Molecular Mechanisms Regulating the KEAP1-NRF2 Pathway

2、Neuronal development is promoted by weakened intrinsic antioxidant defences due to epigenetic repression of Nrf2

3、Multitarget Effects of Nrf2 Signalling in the Brain: Common and Specific Functions in Different Cell Types

4、The Role of the NRF2 Pathway in Maintaining and Improving Cognitive Function

5、Long-term aerobic exercise improves learning memory capacity and effects on oxidative stress levels and Keap1/Nrf2/GPX4 pathway in the hippocampus of APP/PS1 mice

6、Long-term aerobic exercise improves learning memory capacity and effects on oxidative stress levels and Keap1/Nrf2/GPX4 pathway in the hippocampus of APP/PS1 mice

7、Dihydromyricetin alleviates attention deficit hyperactivity disorder by modulating the SIRT1/Nrf2/Keap1/HO-1 signaling pathway

8、Recent research on the role of oxidative stress in the pathogenesis of attention deficit hyperactivity disorder

9、氧化应激在注意缺陷多动障碍发病机制中的研究进展

10、Computational Analysis and Experimental Data Exploring the Role of Hesperetin in Ameliorating ADHD and SIRT1/Nrf2/Keap1/OH-1 Signaling

11、Computational Analysis and Experimental Data Exploring the Role of Hesperetin in Ameliorating ADHD and SIRT1/Nrf2/Keap1/OH-1 Signa

12、Nrf2 and Oxidative Stress: A General Overview of Mechanisms and Implications in Human Disease

13、Rationale for Dietary Antioxidant Treatment of ADHD

14、Baicalin restores dopamine homeostasis in the ADHD model by regulating DAT-VMAT2 transport imbalance through activation of the Nrf2/Keap-1/HO-1 pathway

15、Investigating the Impact of Nutrition and Oxidative Stress on Attention Deficit Hyperactivity Disorder

16、Sulforaphane and Other Nutrigenomic Nrf2 Activators: Can the Clinician's Expectation Be Matched by the Reality?

17、Nrf2 Activators as Dietary Phytochemicals Against Oxidative Stress, Inflammation, and Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review

18、Omega-3 fatty acids: multi-target mechanisms and therapeutic applications in neurodevelopmental disorders and epilepsy

19、Nrf2 mediates redox adaptations to exercise

20、Unlocking peak performance: The role of Nrf2 in enhancing exercise outcomes and training adaptation in humans

21、Nrf2/ARE Pathway Modulation by Dietary Energy Regulation in Neurological Disorders

22、Role of Oxidative Stress and Neuroinflammation in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

23、Low HO-1 and high KEAP1 serum levels in children with attention deficit hyperactivity disorder : the first clinical study

24、Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and Polyphenols: A Systematic Review

25、rf2 Activators as Dietary Phytochemicals Against Oxidative Stress, Inflammation, and Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review

26、The neuroprotective activities of natural products through the Nrf2 upregulation

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